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這篇讀書報告花我好幾天的時間,與大家分享^^

尤其是APA form 之修改花我最多時間,超級瑣碎的...

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（一）、前言：

根據世界衛生組織的估計，未來十年內因心血管疾病死亡的約有二億人口，其中最主要的死因是心臟疾病與中風的發生。這三年來因心衰竭合併心肌梗塞的病人中，儘管運用血栓溶解劑或血管擴張術以使血管暢通來重新建立梗塞區域之血流，仍有25%的病人面臨致命的處境中。但是這些療法並無助於受損心肌細胞的修復，於是幹細胞移植術是近來嶄新的醫療方法，它可使心肌再生及血管新生，在未來可能是心血管臟疾病治療的主流(Partovian,& Simons, 2008)。

在心血管疾病中如心肌梗塞、心臟瓣膜疾病及續發性心衰竭，是導致罹病率及死亡率的主因。當臨床上不斷的推出發展新藥，例如抗高血脂藥物與抗高血壓藥物可有效改善心血管疾病之症狀，但是針對心肌受傷之修復或者重建心臟功能的藥物仍是十分有限(Wu,Long,Cui,& Han, 2006)。

（二）、幹細胞的分類與來源：

幹細胞（stem cells） 是一群尚未完全分化的細胞，同時具有分裂增殖成另一個與本身完全相同的細胞以及分化成為多種特定功能的體細胞兩種特性。幹細胞在生命體由胚胎發育到成熟個 體的過程中，扮演最關鍵性的角色，即使發育成熟之後，一般相信幹細胞仍然普遍存在於生命體中，擔負著個體的各個組織及器官的細胞更新及受傷修復等重責大 任。

雖然過去人類早已知道幹細胞的存在並且了解他們許多的特性，但礙於體外(in vitro)培養的技術、研究與應用受到許多限制，直到1998年美國威斯康辛大學的James Thompson以及Johns Hopkins醫院的John Gearhart兩位教授，成功地將人類多功能性(pluripotent)的胚胎幹細胞(embryonic stem cell)在體外培養與繁殖，開啟了全球對於幹細胞研究的熱潮。經由許多實驗的證明，這些多功能性的幹細胞，在體外確實能夠分化成為人體器官與組織的二百多種細胞，無論是學界及醫界均肯定其未來在器官與組織的移植、開發新藥、基因療法與治療癌症等方面具有無限的發展潛力（國際厚生健康園區，2008）。

另一方面，人類的成體幹細胞(adult stem cells)已經在臨床治療疾病上佔有一席之地，例如以骨髓移植治療血液及免疫系統的疾病，或是重建接受癌症化學治療病患的整個造血與免疫系統。過去一般認為成體幹細胞不具有跨器官/組織的分化可塑性(plasticity)能力。但隨著近年來對於幹細胞的研究與了解快速增加，成體幹細胞也被證實能夠在適當的培養條件下，分化成為不同的組織與器官的細胞（國際厚生健康園區，2008）。所謂心臟幹細胞的來源包括下列三種（劉、曾，2004）：

1. 骨骼肌母細胞：

人體內骨骼肌母細胞只約佔成人3- 4%，目前技術上已經可以分離出足夠的細胞數目以提供心肌內或冠狀動脈內注射移植以提昇心臟功能。在人體治療方面，有ㄧ實驗結果顯示利用自體骨骼肌母細胞在冠狀動脈繞道手術時移植入梗塞後之結痂(post infarction scar)處，發現5個月後仍有活性與收縮力。運用骨骼肌母細胞的優點是自體移植無須使用免疫抑制劑且無腫瘤化的危險，缺點是骨骼肌與心肌具有構造上的差異，移植細胞並不能與原來的心肌細胞融合，因此並不具備應有之生理機能。

2. 胚胎幹細胞：

胚胎幹細胞在體外實驗具有良好的分化能力，可以形成三種原始的胚層，因此利用胚胎幹細胞刺激形成心肌、內皮細胞與血管平滑肌，有很好的應用價值。在豬的實驗已建立胚胎幹細胞分化形成心肌的模式步驟，另外未分化的豬胚胎幹細胞也可永久保持於培養狀態。當培養成胚體時(embryoid body)時，有相當多的表現方式可以在體外實驗時看到，包括有心室、心房、竇房結、普金奇氏纖維及似節律細胞。這些不同的心臟表現型可依不同的動作電位知道他們屬於何種細胞，但是只有5%左右的心肌是位於胚體內。因此要利用基因檢測的方式選出心肌前驅衍生細胞加以培養，這種純化的工作是分化胚胎幹細胞最重要的課題，否則甚至有可能產生畸胎瘤之慮。

在體內要修復損壞心肌需達到足夠的移植幹細胞數目，且此數目必須大於10 ⁶ 個。從編號H9.2的胚胎幹細胞培養株得到的心肌前驅衍生細胞可產生功能性及構造性的組織，然而這些早期的心臟組織和原本構造仍有生理差異，加上異體移植(allogeneic)常要免疫抑制劑，還要考慮到醫學倫理等問題，使得胚胎幹細胞移植術無法進一步發展。（見圖一）

3. 成體體幹細胞：

骨髓中含有間質幹細胞(marrow stromal stem cell)，具有很高的分化功能，衍生自體中胚層而存於各個間質組織中，可負責組織的自我修復(self-maintenance)。（見圖二）

骨髓也是內皮細胞的前驅衍生細胞，人體含有CD 34+表面標記的周邊血液及骨髓幹細胞可以落在缺血區形成新的血管。如果直接把血液生成幹細胞植入梗塞後之心臟，可形成內皮、平滑肌及心肌。純化的血液生成幹細胞具有落居(homing)至缺血區的功能，因此具有修復作用。在臨床上的應用，成體血液生成幹細胞具有很多優點，例如利用自體移植(allograft)沒有免疫排斥的反應及醫學倫理等問題，但是要注意移植細胞經長期植入後與原本構造是否仍有生理差異，所以在生物學上循環的幹細胞落居與轉化(transdifferentiation)對心臟修復仍是未知的問題。目前只知利用細胞激素可刺激原始血液生成幹細胞落居至缺血區，可以當作非侵襲性的輔助治療。（見圖三）

（三）、幹細胞療法於臨床的運用：

1. 心肌再生、血管新生可改善冠狀動脈血流

根據一項研究結果顯示對於特發性心絞痛及頑固性冠狀動脈疾病患者，當在其他治療措施都無效時，於心臟注入同源性骨髓細胞，可以改善其冠狀動脈血流。對 於冠狀動脈繞道手術或氣球擴張術治療無效的心臟病患者而言，這是新的選擇方式。而另有研究結果顯示接受骨髓治療的患者心臟缺血區域的血流會有明顯改善，且 嚴重的心絞痛得以舒緩。對於缺血範圍過大的患者，採用傳統治療無效時，該技術尤其具有應用價值，因為成人自體骨髓幹細胞注入術的治療，優點有安全、易行而 且費用也較為便宜（國際厚生健康園區，2008）。（見圖四）　

在Kim (2007)的臨床研究中，以周邊血液幹細胞分別用冠狀動脈注入法分別注入AMI及OMI(old MI)的病人，AMI這組並輔以生長激素(G-CSF)注射，六個月後做追蹤發現AMI的病人之LVEF有顯著進步(5〜9%)，而OMI則在LVEF方面並無顯著改善。其研究結果顯示AMI病人若是接受周邊血液幹細胞療法，加上G-CSF注射3天並輔以塗藥支架使用不但是可靠且安全的，且限制了日後發生再阻塞的機率。

2. 組織工程（tissue engineering）可提供心肌組織、瓣膜與血管的替代性器官植入（見圖五）

(1)心肌組織：運用胚胎幹細胞培養，在某些特定的條件下，因其具有高度分化與自我再生的能力，可形成心肌細胞，但是在同種異體的移植情況下，可能有免疫的問題如排斥、致癌性等等。

(2)瓣膜：科學家運用現成的瓣膜骨架，運用原始血管的內皮細胞，萃取病人身上的原有內皮細胞前驅物或是幹細胞種植(seeding) 於其上。最常用的作法是取自靜脈的內皮細胞做培養，其優點是不易退化，比較不會有類似動脈硬化或者是鈣化的問題，研究也顯示這些植入物具有高度的穩定性。另外骨髓也是良好的來源之一，尤其是三

尖瓣的植入可建立良好成效，這對兒科的發展是意義重大的，尤其是對先天性心臟病的兒童有莫大幫助。

(3)血管：有一研究是運用新生兒的平滑肌細胞來培養生成小口徑的血管，其具有通透性與彈性，這或許可解決一些先天性結構異常的問題（Wu,Long,Cui,& Han, 2006）。

根據傳統的論點顯示，心肌細胞受傷之後是無法再生的，因為其屬於分化成熟的細胞，不似血球細胞般具有複製的能力(Partovian,& Simons, 2008)。骨髓幹細胞可發揮肝臟的功能，可使梗塞的心肌再生，能改善冠狀動脈血流。臍帶血含有豐富的幹細胞，目前被證實可治療的疾病包括各種的血癌、淋巴癌、貧血等。來自骨髓的細胞因具有免疫功能，會威脅並攻擊接受捐贈者；相反地，臍帶血中所含的幹細胞的免疫功能尚未發育完全，所以較不會產生免疫上的排斥作用（趙，2005）。

圖四 幹細胞注入心臟的方法(Zavos, 2005)

圖五 幹細胞的培養說明(Wu et al., 2006)

（四）、結論：

科 學的進步是日以千里，幹細胞療法目前在台灣已運用於癌症、神經醫學的領域，如骨髓移植於血癌、神經幹細胞於脊神經新生；然而在心血管疾病的治療中，仍有許 多問題必須面對，包括國內相關法令的限制、醫院的研究經費與社會倫理的議題方面，這都是有待時間來解決的，期望能早日見到實際的臨床應用以造福國內的數以 萬計的心血管疾病的病患。

三、參考資料：

李文婷（2003）．神奇寶貝幹細胞．科學發展．361，54-57。

國際厚生健康園區（2008）．同源性骨髓細胞能改善冠狀動脈血流．2008年8月16日 取自 http://www.24drs.com/consumer/ knowledge/stemcell/4-1.asp

趙效明（2005）．幹細胞研究近況．臨床醫學，55（5），326-332。

劉世奇、曾春典（2004）．以幹細胞修復急性心肌梗塞之現況．台灣

    醫界，47（10），11-13。

Kim,H.S. (2007,Dec). Stem cell therapy in acute myocardial infarction. the Asian experience: differential effect of intracoronary infusion of mobilize peripheral blood stem cell by granulocyte colony-stimulating factor on left ventricular function and remodeling in patients with acute myocardial infarction versus old myocardial infarction: the magic cell-3-DES randomized controlled trial. Abstract of the 16^th Asian Pacific Congress of Cardiology, Taipei , Taiwan .

Partovian,C. & Simons,M. (2008). Stem cell therapies in

cardiovascular disease A ‘realistic appraisal’ . Drug

    Discovery Today: Therapeutic Strategies. 5(2),1-6.

Wu, K. ,Long,Y.L. ,Cui,B. , & Han,Z. (2006). Application of stem cells for cardiovascular grafts tissue engineering. Transplant Immunology,16(1),1-7.

Zavos, P. M. (2005). Stem cells and cellular therapy:

     Potential treatment for cardiovascular diseases. International                    

     Journal of Cardiology. 107(1),1-6.