發育與老化的祕密 91/11/26
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December 7, 2008




發育與老化的祕密 91/11/26



發育與老化的祕密 91/11/26
作者: 王道還 中央研究院歷史語言研究所人類學組

關鍵字: 線蟲、發育、老化




線蟲(Caenhabditis elegans)
二○○二年諾貝爾生醫獎

今年得到諾貝爾生醫獎褒揚的研究,源自近四十年前一個不起眼的計畫──線蟲計畫。

線蟲(Caenhabditis elegans)是一種非常微小的動物,體長不到一毫米(1/10 cm),沒有眼睛,過著卑微的生活,在泥土中以細菌維生。與牠同宗的,我們比較熟悉的是蛔蟲。線蟲的構造非常簡單,成年身體由 959 個細胞構成,每個細胞都能在顯微鏡下清楚地觀察到,因此很適合用來研究動物的發育(其中大約有 300 個神經元,肌肉細胞則有 81 個)。

多細胞動物都是由受精卵發育成功的,一開始一分為二、二分為四,然後細胞逐漸分化。於是,不同類型的細胞、不同的組織、不同的器官就出現了,最後構成成年個體。

在這個過程中,科學家追蹤每個細胞的來龍去脈,把線蟲發育的每個細胞步驟,都推敲出來。光是這個研究,就花了許多年。

然後,就是找出控制細胞分化的基因機制。科學家最重要的發現是,生物發育的過程,不只涉及細胞的增生、分化,還有細胞死亡。很明顯地,發育是個有階段性的過程,每個過程都出現特殊的細胞,有些細胞必須死亡,個體才能進入新的發育階段。例如,人類在胚胎期間,大腦中的神經元得大量死亡,正確的神經線路才能出現。所以,有計畫的細胞死亡(細胞凋亡,apoptosis)是生物發育的正常機制。線蟲也不例外,在牠發育到成體的過程中,一共有 131 個細胞死亡,科學家已找到一些控制細胞凋亡的基因。

今年三位生醫獎得主中,南非出生的英國人布藍納(Sydney Brenner)年紀最大,已經七十五歲了,當年線蟲計畫就是他開創的。另外兩位是索頓(Sir John Sulston)與霍維茲(T. Robert Horvitz),當年在布藍納的實驗室工作過,他們都發現了造成細胞凋亡的基因。索頓目前是英國人類基因組計畫主持人。霍維茲是美國人,現在是麻省理工學院的教授,他去年得到英國一個神經科學研究的傑出獎,獎金五萬美金,宣布他得獎的新聞稿就指出:他的研究使大家相信「細胞凋亡」是正常生物過程的一部分,而不是異常。(參考本刊五月號〈細胞凋亡〉)

現在線蟲計畫已經是國際的重要研究項目,因為線蟲的基因組已經定序完畢,包括一億個鹼基對,其中大約有17,800個基因。

除了發育,線蟲也提供了有關衰老的重要資訊。

老化的理論

關於老化的原因,十九世紀有人提出過一個理論,認為老化是保護種族的機制。因為資源有限,任何族群都不能無限制地增長下去,所以必須讓年紀大的成員自然死去。日本導演今村昌平拍攝的《楢山節考》(一九八二年出品),就是以人類為例子來描寫這個概念。

不過,這個理論並不成立。簡單地講,科學家在野外觀察許多物種,發現大部分成員都活不到高壽。所以,野生族群的問題,不是高齡成員過多,而是絕大多數成員都沒機會活到高壽。

由這個觀察產生了第二個理論。在自然狀態中,大多數成員都活不到高壽,因此,有許多對高壽身體有害的基因,就會在演化中逐漸累積,最後即使動物有機會活到高壽,這些基因也會讓牠日子不好過。根據這個理論,我們還可以進一步推論,高壽族群中,個體間的差異會很高。這個理論基本上是對的,不過,我們還可以談得更細緻一些。

例如,我們可以想像動物的身體只是為了繁殖下一代用的,等到身體不能再繁殖下一代,就沒有用了,自然容易出毛病。用動物做實驗,也找到了支持這個理論的證據。例如,一群果蠅,要是專門挑選晚成熟的來配種,結果發現牠們的確比較長壽。

另外,還有一個觀察,那就是,如果限制每日攝取的熱量,動物也會長壽,以線蟲與老鼠做實驗,都得到同樣的結果。有人說,古人說吃飯只吃八分飽,道理上有相通之處。

其實,這涉及動物生活環境的特徵,以及動物過去的演化史。老鼠在自然界,死亡原因主要是缺乏食物,以及受到天敵捕殺,因此,活不到老年。牠們在實驗室中可以活滿兩歲,在田野中大概第一年就死了。

換言之,牠們是在糧食不穩定的環境中演化的,生理機制已經適應這種環境,一旦糧食缺乏,身體就會進入一種特殊的生理模式,先求存活,其他的事都當不急之務,例如交配。牠們這時似乎只是個求生機器,活著只是為活著。難怪限制老鼠每日攝取的熱量,可以使老鼠的壽命延長。

人類似乎也有類似的機制,例如女生到了青春期,身體內要是沒有累積足夠的脂肪,生理周期就不會開始。還有,女性在飢餓狀態中,不易受孕,似乎也是這種求生反應造成的。

這麼看來,限制飲食/熱量造成的長壽,只是身體適應糧食短期波動的策略,這樣達到的所謂長壽,是不是我們期望的,值得討論。可惜我們不能以人做實驗,就算能做實驗,也需要花很長的時間才能得到答案。更重要的是,實驗的時間越長,實驗的結果就越難以解讀。

人類女性的壽命

不過,生殖與老化的關係,或者說從身體只是繁殖工具這個觀點來說,過了生殖年紀還能活很長的現象,就值得特別注意了。例如,為什麼人類女性在停經之後,還能活那麼長?

在這一方面,鮭魚是個極端的例子,牠們一生只生殖一次,生殖完了,就死亡了。其他的物種,生殖期結束後還能活多久,似乎與牠們照顧子女的能力成正比。人類的女性因此是另一個極端,可以再活三十年。

一個可能的理由是,在人類的演化史中,女性從未活過五十歲,因此身體本來就只準備生到五十歲。不過,更可信的理論是,人類婦女生產是極為兇險的事,女性提早停止生殖反而有利。因為人類直立身子行走,重心在腰部,骨盆的形狀與構造都改變了,使生產非常困難。難怪每個人類社會都有產婆之類的人,幫助接生。此外,人類為求生產順利,還會提前將胎兒生出,因此每個新生兒都可說都是早產兒。

總之,人類的生產過程很兇險,人類胎兒出生後需要長期仔細照顧才有機會存活,所以,人類女性很早就停止生產,而且停經後能夠活得很長。

老化的演化理論

從演化觀點看老化,我們可以預測:

一、絕不會有什麼老化基因;
二、老化是身體長期累積損傷的後果,與長壽有關的基因,都與修補機制有關;
三、任何與促進老化有關的基因,往往是在身體年輕時有用的基因。

英國的《自然》雜誌剛發表了一份研究報告,科學家在另外一個層次上發現了老化過程的特徵。

關於線蟲的老化,過去已經有些有趣的發現。例如,線蟲的肌肉系統有明顯的老化現象,而不是神經系統。又如,現在已經發現了50多個基因,都與延長壽命有關,有的基因是生理調控按鈕,能使線蟲進入適應惡劣環境的生理模式,對環境壓力有極大的忍受力;有些基因控制新陳代謝率。這些都與演化理論的預測相符。

不過,這份新的報告顯示,發育有個面相,我們過去強調得不夠,就是隨機性。像人類這種多細胞、多基因的生物,我們很容易想像,個體間應該有很大的差異。有人說,人類剛出生時,像同一個模子翻出來的複本,到衰老後,就恢復正本了。意思是,大家在年輕時,差異不大,臨到老,才露出本來面目。

以線蟲來說,科學家發現的隨機性與我們剛剛說的那種不同。原來在細胞層次上,每個細胞的命運,與遺傳、與環境似乎都無關。因為線蟲是雌雄同體、同體授精的動物,先天遺傳差異並不大,而在實驗室中,牠們的環境也是完全一樣的,因此更凸顯了隨機累積的損傷的後果。

根據演化理論,老化就是細胞層次上隨機損傷累積的結果;導致細胞損傷的生化、分子過程,也有隨機性。因此,衰老與身體修補機制有直接的關係。但是,損傷的隨機性質,限制了修補機制的功能。也就是說,即使再好的修補機制,也不能有效地維護每個細胞。

科學家已經發現因為特定基因突變而變得長壽的線蟲,牠們的平均存活期比野生種長。例如,野生種平均活十六天,有的可以活到二十五天;突變種平均二十五天,有的可以活到三十幾天。但是,這兩個族群的個體壽命分布,卻沒有差異。換言之,即使是突變的長壽種,也有些個體活得比野生種還短。同一個基因的作用,似乎在不同的個體身上效果不同。

深度閱讀資料

Herddon, Laura A. et al.(2002)Stochastic and genetic factors influence tissue-specific decline in ageing C. elegans. Nature, 419, 808-814.
資料來源: 《科學發展》2002年11月,359期,72~74頁(pdf檔)


 


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